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密支那为缅北重镇，位于伊洛瓦底江西岸，地处缅甸纵贯铁路的终点，成为水陆交通枢纽，南连八莫，西通孟拱，北达孙布拉蚌和葡萄；东面通到甘拜迪的公路再向东延百里，便到腾冲。
缅甸日军十分重视密支那的战略地位，从1943年夏季开始即以第18师团第114联队驻守密支那及其附近地区。第114联队防守密支那的兵力为：第2大队主力部署于瓦扎一带，对西警戒；第3大队部署于潘丁附近；第1大队主力配属给第56师团。
4月21日，史迪威命令梅里尔准将在太克里（孟关东南约50公里，位于库芒山西麓、塔奈河东岸）编成奇袭密支那的中美混合突击支队（简称中美突击队或中美联军）：
第1纵队由第5307团第3营及新30师第88团组成，归金尼逊上校指挥；第2纵队由第5307团第1营及第50师第150团、骡马辎重团第3连、第22师山炮第3连组成，归亨特上校指挥；第3纵队由第5307团第2营及英军别动队第6队组成，归麦吉（亦称马吉）上校指挥。
尽快攻占密支那打通对华交通线，一直是中国驻印军进攻缅甸的战略目标。4月上旬，史迪威即决定奇袭密支那，但由于蒙巴顿反对攻占密支那，因而史迪威对英军保密。
中美突击队于4月29日自太克里出发，原定5月12日到达密支那占领飞机场，因途中与日军第114联队第2大队发生遭遇战将其击溃，行军进程延缓。
5月16日夜，第2纵队进抵密支那西郊南圭河后，即以美军第1营控制巴马地渡口，切断密支那通往孟拱的公路，于17日凌晨占领西机场，守护机场的日军向火车站退去。
第150团控制飞机场及其周围要点，清理了飞机跑道，竖起风幡，电告史迪威机场已可空降。自当日下午3时起，将在各地机场等候的新30师第89团、第14团及炮兵、工兵各部队，陆续空运到密支那。
18日上午，史迪威偕梅里尔飞至密支那视察部队，此时中美突击队也到达密支那北郊遮巴德附近，并袭占了锡塔普尔。日军第18师团在胡冈、孟拱惨败及第15军对因帕尔进攻失利，使日军士气大受影响。这次中美突击队对密支那奇袭，使日军颇感震惊。
至5月18日夜，到达密支那的中美突击队；有第5307团三个营和英军别动队第6队，新30师第88团、第89团及第50师第150团，共四个步兵团、一个山炮连和一个重迫击炮连，其兵力、火力和士气，都比日军占绝对优势。
但因梅里尔求功心切，自负而轻敌，未能采取中美指挥官的合理建议，对长途行军十分疲惫之师不做必要休整，即让第1、第3两个纵队分散在离西机场约九公里的遮巴德附近，而优势大减，也没进行敌情地形侦察和攻坚准备，尤未采取有力措施，切断日军增援补给线，使日军第18师团第114联队第2、第3两个大队、第56师团第113联队及工兵第56联队主力陆续增援，至5月30日密支那日军增至原来两倍多，达到千余人。
中美突击队虽有强大空中支援，但缺乏陆空协调，步炮兵配合，火力不集中，而导致密支那奇袭演变成旷日持久、屡攻不克、伤亡惨重的攻坚战（自5月17日至8月3日，中美突击队共伤亡六千余人），完全失去了奇袭作战的意义，没有收到预期效果。
5月18日晨，梅里尔令第1、第3纵队对北机场和锡塔普尔进攻。虽占领了机场，但因在瓦扎的日军第114联队第2大队来袭击，激战竟日，猝被日军突破战线，进入密支那市区，并迫使第1、第3纵队退守遮巴德一带，北机场得而复失。密支那北部中美突击队的进攻受挫，日军便乘机利用铁路向孟拱开出了满载军需物资的最后一列火车。
与此同时，梅里尔令刚到达的第89团第2、第3营，在西机场西南至跑马地一带构筑工事，以该团第1营守备机场；令第150团以第1营从新卡坡向东攻夺八角亭，以第2、第3营向火车修理厂方向市区进攻。19日夜，该团击溃修理厂的日军后，一举攻占了火车站。
但未乘胜追歼残敌扩张战果，在遭日军反击时酿成混战，第3营营长郭文干在混战中牺牲，火车站得而又失，官兵被困在火车站附近，激战两日，弹尽粮绝。梅里尔未及时派兵增援，迫使该部与日军肉搏后冲出重围，退回跑马地、河套一带收容整顿。
而梅里尔却推卸责任，指责该团长指挥作战不力，建议史迪威予以撤职、遣送回国。这使中国官兵大为不满，群起抵制。梅里尔一气之下心脏病复发，被送往后方救治。麦克姆准将暂代其指挥职务。这时第14师副师长许颖少将率第42团来到密支那。
5月23日，史迪威偕新1军军长郑洞国、新30师师长胡素、第50师师长潘裕昆、总部参谋长柏特诺来到密支那调整指挥系统。
由柏特诺代表史迪威在密支那设中国驻印军战斗指挥所，执行指挥；由麦克姆任战地指挥官，统率在密支那的各部队；以亨特任第5307团指挥官。在密支那的中**队分别由胡素、潘裕昆统率，原中美联合突击支队的编组予以撤销。
柏特诺比梅里尔更无实战经验和指挥能力，他不敢身临前线，只凭各级联络官的报告指挥，而且求功心切一意孤行。
从5月25日至6月25日间，他不听中国指挥官合理建议，不顾客观情况，多次轻率发动大规模进攻，致使中美士兵伤亡惨重，每天只能推进50至200米。柏特诺反而污蔑中**队“作战不力、逡巡不前”，甚至将师长胡素擅自撤职，遣送回国。
在此期间，正是由于柏特诺没能接受中**官关于切断日军与孟拱、八莫的通道之建议，使日军得以从八莫和孟拱两地增援，从而引起史迪威不满，于6月25日将柏特诺撤职，另以韦瑟尔斯（魏赛尔）来密支那继任。
但以后的作战实际上由郑洞国指挥。郑洞国以对壕作业向前推进，并注意步、炮、空的协同，伤亡大减，激战至8月4日，完全占领密支那及河对岸的宛貌，肃清了各处日军残兵。日军指挥官水上少将自杀，第114联队联队长丸山大佐率少数残兵逃往八莫。
此役共歼灭日军官兵四千余人（其中击毙2，300余人，俘虏69人），历时三个多月的密支那作战至此结束，驻印军反攻缅北第一期作战任务也胜利完成。
8月5日，新编第6军第14师第42团从宛貌出发，向丹邦阳追击日军。密支那攻克后，中国驻印军便在南马、和平、孟拱、甘马因和密支那一带集结整补。
军委会命令将中国驻印军编成两个军，设立副总指挥部，由郑洞国任副总指挥，下辖新1军和新6军。新1军由副军长兼新38师师长孙立人任军长，辖新30师、新38师；新6军由新22师师长廖耀湘任军长，辖第14师、新22师、第50师。以新1军驻密支那地区，新6军驻孟拱地区，立即整训，限10月初完成。